科技日報記者 劉霞
新加坡國立大學醫學院科學家利用一種創新方法，改進了緊湊型堿基編輯工具。優化后的版本在編輯多個人類基因靶點時，綜合性能大幅提高，效率媲美甚至超越BE4max等主流編輯器，同時減少了不必要的DNA損傷與毒性。這一突破有望催生更精準的DNA修正工具，讓未來的基因療法更加安全。相關成果發表于最新一期《先進科學》雜志。
堿基編輯器能在不切斷DNA雙鏈的情況下，修正單個堿基的錯誤，因此比早期的基因編輯技術更安全。然而，許多高性能堿基編輯器體積龐大，難以裝入腺相關病毒等常用的基因治療遞送載體。此外，提升編輯效率也可能帶來意外的DNA變異風險。
SsdAtox的大小僅為常用堿基編輯器的2/3，在治療遞送方面頗具潛力。但在其天然形態下，DNA編輯效率低下，且可能引發不必要的DNA損傷與毒性。
為了在保持緊湊的同時提升性能，團隊采取了兩步走策略。首先，借助預測蛋白質結構的先進人工智能（AI）系統“阿爾法折疊3”，識別出K31酶中控制DNA進入活性位點的關鍵區域。通過改變酶的特定位置，成功擴大了這一“入口”，讓酶的催化效率大幅提升。然后，他們開發了一個全新篩選平臺。該系統在細菌細胞內同時評估三項指標：酶能否高效編輯DNA，能否避免造成有害的DNA斷裂，是否對細胞無毒。
基于以上成果，團隊設計出SsdAtox的增強版本。測試結果顯示：與原始SsdAtox相比，增強版的編輯效率提升了11.8倍；與此前的高活性突變體相比，不必要的DNA損傷減少約一半；細菌細胞毒性降至1/10。根據新開發的評分系統，綜合性能提升了31倍。此外，與當前領先的堿基編輯器BE4max相比，增強版SsdAtox在多個基因靶點上將非必要的DNA斷裂減少了37%。
優化后的SsdAtox比現有諸多編輯器更為小巧，因此更易被包裝進病毒遞送系統，有望拓寬目前難以靶向的遺傳性疾病的治療范圍。
