科技日報記者 劉霞

癌癥驅(qū)動突變是指某些基因突變能直接推動正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。一個國際科研團隊繪制出全球首張完整的癌癥驅(qū)動突變圖譜，揭示了癌癥關(guān)鍵基因中數(shù)百種突變?nèi)绾斡绊懩[瘤生長。當(dāng)與真實患者數(shù)據(jù)比對時，這張圖譜能準(zhǔn)確預(yù)測癌癥的行為。相關(guān)成果發(fā)表于新一期《自然·遺傳學(xué)》雜志。

該研究由英國愛丁堡大學(xué)、荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和土耳其科奇大學(xué)科學(xué)家聯(lián)合完成，為理解微小基因變化如何引發(fā)截然不同的癌癥表型提供了前所未有的視角。

研究聚焦于一個名為CTNNB1的關(guān)鍵基因，它負(fù)責(zé)編碼β-連環(huán)蛋白。這種蛋白在調(diào)控組織生長與修復(fù)中起核心作用，一旦其功能失控，細(xì)胞便會無序增殖，表現(xiàn)出癌癥的典型特征。

在多種癌癥中，CTNNB1基因的一個微小區(qū)域，即所謂的“突變熱點”頻繁出現(xiàn)變異。正常情況下，這一區(qū)域會發(fā)出信號，指示細(xì)胞及時降解β-連環(huán)蛋白。而當(dāng)突變破壞該信號時，蛋白便在細(xì)胞內(nèi)異常積累，持續(xù)激活促癌基因，驅(qū)動腫瘤形成。此前，科學(xué)家已在該熱點發(fā)現(xiàn)70多種不同突變，但它們是否具有不同效應(yīng)，一直未知。

為此，團隊系統(tǒng)性地檢測了這一區(qū)域全部342種可能的單堿基突變。他們利用小鼠干細(xì)胞作為模型（這類細(xì)胞不僅適合精準(zhǔn)基因編輯，其β-連環(huán)蛋白通路也與人類高度相似），借助先進的基因編輯技術(shù)和熒光標(biāo)記手段，團隊逐一測量每種突變激活致癌通路的強度。

結(jié)果差異十分顯著：一些突變僅輕微增強信號，另一些則引發(fā)強烈反應(yīng)。隨后，團隊將實驗數(shù)據(jù)與數(shù)千名癌癥患者的基因組信息進行比對，發(fā)現(xiàn)突變的“活性得分”與其在人群中的出現(xiàn)頻率高度吻合，有力驗證了圖譜的準(zhǔn)確性。

進一步分析顯示，不同組織來源的癌癥傾向于選擇特定強度的突變。例如，肝臟與結(jié)腸腫瘤偏好高活性突變，而其他部位則有所不同。

團隊表示，新圖譜不僅揭示了β-連環(huán)蛋白如何在多種癌癥中發(fā)揮作用，也為個性化治療開辟了新路徑。